O
ÁCIDO DESOXIRRIBONUCLÉICO
(DNA)
O
ácido desoxirribonucléico (DNA)
é originalmente estudado apenas do ponto
de vista bioquímico. A grande conquista
do século acontece em 1953, quando o americano
James Watson e o inglês Francis Crick descobrem
a estrutura da molécula de DNA, onde se
situa o gene, o patrimônio genético.
Seu formato é descrito como uma estrutura
em dupla hélice, como uma escada em caracol,
onde os degraus correspondem às bases nitrogenadas,
moléculas que apresentam uma estrutura
com átomos de carbono e nitrogênio.
As bases (adenina, timina, guanina e citosina)
podem ser combinadas entre si, em grupos de três.
Cada uma dessas combinações determina
o código para um aminoácido. Os
aminoácidos irão se juntar e formar
as proteínas dos seres vivos.
A
História
1865:
o austríaco Johann Gregor Mendel enuncia
as leis da herança, fundando a genética.
1869:
o suíço Friedrich Miescher descobre
os ácidos nucléicos.
1900:
trabalhando separadamente, o holandês Hugo
De Vries, o austríaco Erich Tschermak e
o alemão Karl Correns chegam às
mesmas conclusões e redescobrem as pesquisas
de Mendel, que, até então, tinham
permanecido no esquecimento.
1909:
o americano Thomas Hunt Morgan começa a
estudar o inseto Drosophila melanogaster, com
o que vai demonstrar as teorias de Mendel.
1915:
Morgan e seus colaboradores publicam Mechanism
of mendelian heredity, em que descrevem o
sistema dos genes e formulam a teoria cromossômica
da herança.
• O francês Félix d'Herelle
descobre os bacteriófagos, vírus
destruidores de bactérias.
1939:
o americano Warren Weaver cria a expressão
"biologia molecular" para designar o
trabalho conjunto da biologia, física e
química na busca do conhecimento das moléculas
que atuam no interior das células.
1941:
os americanos George Wells Beadle e Edward Lawrie
Tatum demonstram que os genes controlam a síntese
de enzimas.
1944:
os canadenses Oswald Avery e Colin MacLeod e o
americano Maclyn McCarty demonstram, pela primeira
vez, que o DNA é o material genético.
1946:
Tatum e o americano Joshua Lederberg observam,
na bactéria Escherichia coli, que é
assexuada, a possibilidade de transferência
de material genético de um organismo para
outro.
1948:
o soviético George Gamow formula a hipótese
do código genético, segundo a qual
os ácidos nucléicos contêm
as informações que determinam o
tipo de proteína a ser sintetizada.
1950:
o austríaco Erwin Chargaff descreve a composição
química dos ácidos nucléicos.
1953:
o americano James Dewey Watson e o inglês
Francis Harry Compton Crick, auxiliados pelas
pesquisas do inglês Maurice Hugh Frederick
Wilkins, descobrem a estrutura do DNA.
1957:
o americano Seymour Benzer, estudando o vírus
T4, descobre que o gene pode ser dividido em unidades
menores, que atuam nos níveis de função,
mutação e recombinação.
1961:
os franceses François Jacob e Jacques Monod
descobrem o RNA-mensageiro, uma molécula
que atua como intermediária na síntese
de proteínas comandada pelos genes.
• O americano Marshall Warren Nirenberg
e o alemão Johann Matthaei decifram a primeira
seqüência de nucleotídeos de
DNA, os que sintetizam a fenilalanina.
1963:
equipes independentes, lideradas por Nirenberg
e pelo indiano Har Gobind Khoranna, ampliam a
decifração do código genético,
isto é, as seqüências de bases
químicas do DNA que codificam cada tipo
de aminoácido, unidade estrutural da proteína.
1964:
Nirenberg e Philip Leder chegam à decifração
completa do código utilizando um outro
método.
1966:
Charles Yanofsky demonstra a correspondência
biunívoca entre as seqüências
de trincas de nucleotídeos de DNA e as
de aminoácidos da cadeia de proteínas.
1967:
os americanos Arthur Kornberg, Mehran Goulian
e Robert Louis Sinsheimer sintetizam em laboratório
o DNA de um vírus.
1970:
a equipe de Khoranna realiza a primeira síntese
completa de um gene, na seqüência desejada
de nucleotídeos.
1972:
o americano Paul Berg faz experiências sobre
a modificação dos caracteres genéticos
hereditários de um vírus.
• São feitas experiências sobre
a possibilidade de separar células com
genes defeituosos na Universidade de Maryland,
EUA.
1973:
os americanos Stanley Cohen e H. Boyer criam uma
técnica para introduzir um gene estranho
no DNA de uma bactéria, dando início
à era dos organismos manipulados geneticamente.
1976:
cientistas do Instituto de Tecnologia de Massachusetts,
EUA, anunciam a construção de um
gene sintético funcional completo, incluindo
mecanismos de regulação.
1977:
os americanos Walter Gilbert e A.M. Maxam criam
uma técnica de leitura da informação
contida no DNA das bactérias que acelera
a clonagem (reprodução de organismos
com material genético modificado).
1982:
os americanos Richard Palmiter e Ralph Brinster
"criam" o primeiro animal por manipulação
genética: um rato gigante, que contém
o gene do hormônio de crescimento humano.
1985:
Kary Mullis inventa a PCR (polymerase chain reaction),
técnica que permite reconstruir um gene
completo a partir de um pedaço reproduzido
de DNA.
1987:
são liberadas pela primeira vez bactérias
geneticamente alteradas, na tentativa de evitar
danos causados por congelamento em uma plantação
de morangos em Brentwood, EUA.
1988:
cientistas da Universidade de Harvard, EUA, criam
e patenteiam Myc Mice, um rato transgênico,
possuidor do gene humano que causa propensão
ao câncer.
1989:
cientistas da Califórnia obtêm a
primeira imagem direta da molécula de DNA.
• David Dunlap e Carlos Bustamante, da Universidade
do Novo México, EUA, conseguem desenrolar
e fotografar um filamento de DNA, cuja imagem
coincide com a projetada teoricamente em 1961.
1990:
em Idaho, EUA, cientistas obtêm a mais antiga
mostra de DNA – de uma árvore de
20 milhões de anos.
• Começa o Projeto Genoma.
• Cientistas americanos, europeus e japoneses
trabalham sob a direção de James
Watson, o descobridor da estrutura da molécula
de DNA em 1953.
• Pesquisadores britânicos anunciam
a descoberta do gene que determina o sexo.
• Equipe do National Institute of Health
(NIH), EUA, liderada por French Anderson, Kenneth
Culver e Michael Blaese, realiza o primeiro implante
genético em humano; a paciente é
uma menina de 4 anos vítima de uma deficiência
imunológica hereditária.
1991:
nasce Herman, na Holanda, o primeiro touro transgênico
do mundo cujas crias poderão produzir leite
enriquecido com lactoferina, uma rara proteína
humana que combate infecções.
• O bioquímico Luiz Alberto Colnago
e seus colegas do Departamento de Química
da Universidade da Pensilvânia, EUA, conseguem,
através da ressonância magnética
nuclear, flagrar um vírus invadindo uma
célula.
1992:
cientistas da Comunidade Científica e Organização
de Pesquisa Industrial da Austrália modificam,
em laboratório, a bioquímica de
ovelhas, fazendo com que os folículos da
lã dos animais secretem repelentes contra
traças, moscas-varejeiras e outros tipos
de insetos.
• Nasce o primeiro porco transgênico
do mundo, nos laboratórios da Universidade
de Cambridge, Inglaterra.
• Equipe do americano Robert de Salles identifica
uma molécula de DNA de 40 milhões
de anos, extraída do fóssil de um
ancestral do cupim; é a seqüência
mais antiga já isolada.
• A equipe de Craig Venter isola, de uma
só vez, 2.375 genes humanos.
• O americano Eduardo de Robertis anuncia
a descoberta dos genes que controlam a formação
da coluna vertebral: dos 38 genes que interferem
no desenvolvimento do embrião humano, 26
já foram isolados.
• São divulgados os primeiros mapas
completos de dois cromossomos humanos: o sexual
Y (presente apenas nos homens) e o 21 (associado
à síndrome de Down e a problemas
neurológicos), construídos, respectivamente,
pelo Instituto Whitehead de Cambridge, EUA, e
por uma equipe internacional liderada pelo francês
Daniel Cohen.
• Divulgado o trabalho de uma equipe anglo-americana
que pesquisou embriões de proveta para
detectar a presença do gene da fibrose
cística, doença que ataca pulmões
e pode levar à morte precoce: foi extraída
uma célula de cada embrião e o afetado
pelo gene foi descartado e, dos casos pesquisados,
apenas em um houve a gravidez, com o nascimento
de um bebê normal.
• Cientistas alemães do laboratório
de pesquisas da IBM testemunham, pela primeira
vez, a fuga de partes de um vírus de uma
célula viva.
1993:
cientistas da Universidade de Nova York, EUA,
identificam o gene que fabrica a proteína
que permite o contato do óvulo com o espermatozóide.
OS
CROMOSSOMOS
NÚCLEO CELULAR
Uma
das principais características da célula
eucarionte é a presença de um núcleo
de forma variável, porém bem individualizado
e separado do restante da célula:
Ao
microscópio óptico o núcleo
tem contorno nítido, sendo o seu interior
preenchido por elementos figurados. Dentre os
elementos distinguem-se o nucléolo e a
cromatina.
Quando
uma célula se divide, seu material nuclear
(cromatina) perde a aparência relativamente
homogênea típica das células
que não estão em divisão
e condensa-se numa série de organelas em
forma de bastão, denominadas cromossomos.
Nas células somáticas humanas são
encontrados 46 cromossomos.
Há
dois tipos de divisão celular: mitose e
meiose. A mitose é a divisão habitual
das células somáticas, pela qual
o corpo cresce, se diferencia e realiza reparos.
A divisão mitótica resulta normalmente
em duas células-filha, cada uma com cromossomos
e genes idênticos aos da célula-mãe.
A meiose ocorre somente nas células da
linhagem germinativa e apenas uma vez numa geração.
Resulta na formação de células
reprodutivas (gametas), cada uma das quais tem
apenas 23 cromossomos.
OS CROMOSSOMOS HUMANOS
Nas
células somáticas humanas são
encontrados 23 pares de cromossomos. Destes, 22
pares são semelhantes em ambos os sexos
e são denominados autossomos. O par restante
compreende os cromossomos sexuais, de morfologia
diferente entre si, que recebem o nome de X e
Y. No sexo feminino existem dois cromossomos X
e no masculino existem um cromossomo X e um Y.
Cada
espécie possui um conjunto cromossômico
típico (cariótipo) em termos do
número e da morfologia dos cromossomos.
O número de cromossomos das diversas espécies
biológicas é muito variável.
A figura abaixo ilustra o cariótipo feminino
humano normal:
O
estudo morfológico dos cromossomos mostrou
que há dois exemplares idênticos
de cada em cada célula diplóide.
Portanto, nos núcleos existem pares de
cromossomos homólogos. Denominamos no número
básico de cromossomos de uma espécie,
portanto as células diplóides apresentarão
em seu núcleo 2 n cromossomos e as haplóides
n cromossomos. Cada cromossomo mitótico
apresenta uma região estrangulada denominada
centrômero ou constrição primária
que é um ponto de referência citológico
básico dividindo os cromossomos em dois
braços: p (de petti) para o braço
curto e q para o longo. Os braços são
indicados pelo número do cromossomo seguido
de p ou q; por exemplo, 11p é o braço
curto do cromossomo 11.
Além
da constrição primária descrita
como centrômero, certos cromossomos apresentam
estreitamentos que aparecem sempre no mesmo lugar:
são as constrições secundárias.
De acordo
com a posição do centrômero,
distinguem-se alguns tipos gerais de cromossomos:
Metacêntrico:
apresenta um centrômero mais ou menos central
e braços de comprimentos aproximadamente
iguais.
Submetacêntrico:
o centrômero é excêntrico e
apresenta braços de comprimento nitidamente
diferentes.
Acrocêntrico:
apresenta centrômero próximo a uma
extremidade. Os cromossomos acrocêntricos
humanos (13, 14, 15, 21, 22) têm pequenas
massas de cromatina conhecidas como satélites
fixadas aos seus braços curtos por pedículos
estreitos ou constrições secundárias.
MENDELISMO
E A HERANÇA MONOGÊNICA
Mendel
e a herança
Conjunto
de estudos sobre a transmissão de características
hereditárias proposto pelo monge Johann
Gregor Mendel em 1864 e que compõe a base
da genética. Mendel estuda por mais de
dez anos como as características são
transmitidas de geração a geração.
Muitos cientistas e agricultores já haviam
realizado cruzamento entre espécies.
Mas é Mendel
quem faz a experimentação mais sistemática.
Pesquisa a reprodução de 22 variedades
de ervilha. Descobre que certas características
dominam e outras ficam "ocultas" (recessivas).
Constrói o primeiro modelo matemático-estatísco
da transmissão de caracteres hereditários.
DISTÚRBIOS
MONOGÊNICOS
Na
prática clínica, a maior importância
da genética é seu papel na etiologia
de um grande número de distúrbios
de cromossomos.
Os
distúrbios monogênicos, denominados
mendelianos, caracterizam-se por seus padrões
de transmissão nas famílias. A fim
de estabelecer o padrão de transmissão,
a primeira etapa é obter informações
sobre a história familial do paciente e
resumir os detalhes na forma de um heredograma,
por meio de sinais e símbolos padronizados.
A
obtenção de história familial
abrangente é uma primeira etapa fundamental
na análise de qualquer distúrbio.
Uma história familial adequada deve incluir
informações sobre os parentes, nos
vários ramos da família pelo menos
até os avós e seus irmãos,
os pais, os irmãos, os tios e os primos
em primeiro grau do paciente. A história
deve conter detalhes como nomes, datas de nascimento,
morte, mortes precoces de lactentes, partos de
natimortos e abortos espontâneos. Deve-se
documentar a consangüinidade dos pais, bem
como antecedentes geográficos e étnicos.
A
distinção entre a herança
autossômica e ligada ao X depende da localização
cromossômica do gene. Um critério
de exclusão de herança ligada ao
X é a transmissão do fenótipo
de homem para homem.
Uma herança
é dominante quando um fenótipo é
expresso da mesma maneira em homozigotos e heterozigotos
e é recessiva quando somente expresso em
homozigotos.
FATORES
QUE AFETAM O PADRÃO DOS HEREDOGRAMAS
Heterogeneidade
Inclui
diversos fenótipos que são semelhantes
mas determinados por genótipos diferentes.
Penetrância
É
a probabilidade de um gene ter qualquer expressão
fenotípica. Quando alguns indivíduos
que têm o genótipo apropriado e não
o expressam de modo algum, diz-se que o gene exibe
penetrância reduzida e que há falta
de penetrância do gene nestes indivíduos.
Expressividade
É
o grau de expressão do fenótipo.
Quando a manifestação de um fenótipo
difere em pessoas que apresentam o mesmo genótipo
diz-se que o fenótipo tem expressividade
variável.
Pleitropia
Quando
um único gene ou par de genes anormal produz
efeitos fenotípicos diversos, diz-se que
sua expressão é pleitrópica.
Como exemplo, podemos citar a Síndrome
de Bardet-Bield, que é um raro distúrbio
autossômico recessivo caracterizado por
retardamento mental, obesidade, polidactilia,
hipogenitalismo e retinite pigmentosa.
PADRÕES NÃO CLÁSSICOS DE
HERANÇA MONOGÊNICA
Herança
Mitocondrial
É
caracterizado por uma Herança Materna.
A mãe transmite seu DNA a toda prole. Suas
filhas, por sua vez, o transmitem, mas seus filhos
não.
O
ovócito é bem suprido de mitocôndrias,
mas o espermatozóide contém poucas
e mesmo essas poucas não persistem na progênie.
Mosaicismo
É
caracterizado por apresentar em um mesmo indivíduo
ou tecido pelo menos duas linhagens celulares,
que diferem geneticamente mas provêm de
um único zigoto.
• Mosaicismo Somático
Quando ocorre uma mutação durante
o desenvolvimento embrionário manifestando-se
como anormalidade segmentar ou desigual, dependendo
do estágio em que a mutação
ocorreu e da linhagem da célula somática
na qual ela se originou.
• Mosaicismo da Linhagem Germinativa
Quando ocorre uma mutação numa célula
da linhagem germinativa ou precursora, persistindo
em todos os descendentes clonais da célula
e depois em certa proporção dos
gametas.
Impressão
(Imprinting) Genômica
É
a expressão diferencial do material genético,
ao nível cromossômico ou alélico,
dependendo se este material foi herdado do genitor
masculino ou feminino.
ALTERAÇÕES
CROMOSSÔMICAS
Aberrações
Cromossômicas
As
aberrações cromossômicas podem
ser numéricas ou estruturais e envolver
um ou mais autossomos, cromossomos sexuais ou
ambos. As aberrações cromossômicas
numéricas incluem os casos em que há
aumento ou diminuição do número
do cariótipo normal da espécie humana,
enquanto as aberrações cromossômicas
estruturais incluem os casos em que um ou mais
cromossomos apresentam alterações
de sua estrutura.
Aberrações
Numéricas dos Cromossomos
· Aberrações Estruturais
dos Cromossomos
DISTÚRBIOS
DOS AUTOSSOMOS
TRISSOMIAS
AUTOSSÔMICAS
SÍNDROMES
DE DELEÇÃO AUTOSSÔMICA
Síndrome
de Cri-du-chat (Miado do Gato) (5p-)
DISTÚRBIOS
DOS CROMOSSOMOS SEXUAIS
As
anormalidades dos cromossomos sexuais, a exemplo
das anormalidades autossômicas, podem ser
numéricas ou estruturais e apresentar-se
em todas as células ou na forma de mosaico.
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